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根據《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）和《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）的要求，申請第二類醫療器械注冊，應當進行臨床評價。臨床評價分三種途徑：免臨床目錄產品的臨床評價、同品種醫療器械的臨床評價、臨床試驗[1,2]。本文主要結合相關醫療器械監管法規，從醫療器械審評角度，針對上述三種評價途徑對第二類醫療器械臨床評價的要求進行探討，提出臨床評價的方法和要點，為醫療器械注冊申請人按照法規的要求開展臨床評價提出建議。
1.免臨床目錄產品的臨床評價
國家藥品監督管理局根據《醫療器械分類目錄》（2017版）已經發布了《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（通告[2018]94號[3]）。對于列入免臨床目錄的產品需提交的臨床評價資料要求包括兩方面：一是提交申報產品相關信息與免臨床目錄所述內容的對比資料；二是提交申報產品與免臨床目錄中已獲準境內注冊醫療器械（對比產品）的對比說明，對比說明從基本原理、結構組成、產品制造材料（有源產品考慮與人體接觸部分的制造材料）、性能要求、滅菌/消毒方式、適用范圍、使用方法方面進行闡述并有相應支持性資料。對比產品的要求：該對比產品的信息，例如性能指標等，應能提供合法來源（可提交但不限于對比產品的標準/技術要求、檢驗報告、使用說明書、注冊證及其附件、企業或政府網站截圖等）。與對比產品有差異的項目應予以識別并進行差異分析，差異不應引起安全性、有效性的降低。提交的對比說明應能證明申報產品與免臨床目的產品具有等同性。若無法證明申報產品與免臨床目錄產品具有等同性，則應根據其他途徑展開臨床評價。
除了與《目錄》產品完全等同外，有幾種特殊情形也可按免臨床目錄進行臨床評價。①申報產品屬《目錄》內產品的部件，如符合第二類醫療器械單獨申報要求且不改變《目錄》內所述用途，可按免臨床途徑進行申請。②申報產品的構成涵蓋了《目錄》內多個產品，如果申請人能夠證明不同模塊的組合不存在相互影響，且臨床用途未超出《目錄》范圍，則可認為是多種豁免臨床產品的簡單組合，仍可按《目錄》中產品臨床評價要求對各模塊分別進行評價，但是申請人須評價模塊組合可能帶來的風險。③申報產品部分功能超出免臨床目錄，屬于豁免目錄部分可以按豁免目錄進行評價，超出部分按同品種醫療器械臨床評價或進行臨床試驗。例：超聲彩色血流成像設備的免臨床要求不包括非常規的應用方式。僅包括基礎的超聲彩色血流成像模式，不包括在其基礎上通過修改波束形成、圖像前處理、圖像后處理算法產生的成像模式/功能（如超聲血流向量成像）。
2.同品種醫療器械臨床評價
同品種醫療器械是指與申報產品在基本原理、結構組成、制造材料（有源類產品為與人體接觸部分的制造材料）、生產工藝、性能要求、安全性評價、國家/行業標準的符合性、預期用途等方面基本等同的已獲準境內注冊的產品[3]?；镜韧试S申報產品與同品種醫療器械存在差異，但差異應不影響產品的安全性和有效性。按同品種醫療器械臨床評價途徑進行需滿足兩個基本條件：一是能證明與所選擇的同品種醫療器械基本等同。二是所收集的同品種醫療器械的臨床數據充分、證據有力。
在闡述申報產品與所選擇的同品種醫療器械（對比產品）基本等同時，需要至少從以下這些方面進行比較分析：包括基本原理、結構組成、生產工藝、制造材料（有源產品考慮與人體接觸部分的材料）、性能要求（有源產品包括軟件核心功能）、安全性評價、國家/行業標準的符合性、適用范圍、使用方法、禁忌癥、防范措施和警告、交付狀態（無源產品適用）、滅菌/消毒方式、包裝、標簽、產品說明書。在進行對比分析時，對比產品的注冊證上包含了多個型號規格，型號規格間又有較大差異的，企業應確認選擇與哪個型號規格進行對比。對比產品可以有一個或者多個。有多個對比產品的，與每個對比產品都要求全項目比較，每一個差異點都應該得到識別，并對存在的差異進行分析。差異分析應通過申報產品自身的非臨床研究數據（如實驗室研究數據、動物實驗數據等）、臨床文獻數據、臨床經驗數據、差異部分針對中國人群的臨床試驗數據來進行驗證或確認。對比項目較多，建議以對比表的形式一一列出。對于不適用的項目，不宜直接刪除，應闡述不適用的理由。
在進行同品種醫療器械對比時，有幾個方面需要特別注意：①應有相同的基本原理?；驹聿煌?，不視為同品種醫療器械。其他項目（例如結構組成、材料、性能指標、作用部位等）的差異已引起基本原理、作用機制變化的，不視為同品種醫療器械。②結構組成應一致。對減少的組成，一般來說，應重點考慮對有效性降低及應用范圍縮窄的影響；對增加的組成，一般來說，應重點考慮安全風險增加及新增臨床功能的影響。③性能要求：在安全有效范圍內的性能要求應一致。功能參數并非都可以通過檢測手段來驗證，對臨床功能而言，檢測往往只能驗證產品是否具有該功能，未能確認該功能的臨床安全性和有效性。某些臨床功能需要提供基于臨床試驗的臨床評價資料，如彩超彈性成像功能。④適用范圍：適用范圍不僅僅是指注冊證中載明的適用范圍，還包括說明書或產品技術要求中涉及的臨床功能。適用范圍應一致，對超出對比產品的部分，應再提供相應臨床評價資料。適用范圍不同的產品，不具可比性，不視為同品種醫療器械。
同品種醫療器械的臨床數據可從臨床文獻數據或臨床經驗數據方面收集。臨床文獻數據的收集應全面、準確，文獻應該是公開發表的。檢索和篩選需確?？芍貜?，避免人為剔除不利數據。檢索需提供方案和報告。檢出的所有文章需提供目錄，納入分析的所有文章還需提供全文。文獻檢索和篩選人員應當具有相應的專業知識和實踐經驗。臨床文獻內容要求：①文獻應能確認所用的產品是對比產品（對型號規格有較大差異或風險較高的，應關聯到具體型號規格）。②文獻中的使用方法、性能參數應與對比產品/申請產品一致。③文獻內容應能體現使用的方法學、結果以及該研究得出結論的可驗證性。④申請多個適應癥的，每個適應癥都應有對應的文獻支持。臨床經驗數據的收集應包括對比產品的臨床研究數據集、投訴和不良事件數據集、與臨床風險相關的糾正措施數據集。對比產品的臨床研究數據來源需合法，需獲得研究者提供的使用授權。投訴和不良事件查詢應告知數據的來源（如查詢了哪些數據庫）、查詢的時間、查詢的字段等有助于查詢結果重現的信息。對所收集到的不良事件或召回等信息，需進行分析評價。評價后認為與對比產品相關的，則應告知申報產品在這方面所采取的降低風險措施（如設計更改、加入新的禁忌癥等）。
在進行同品種醫療器械臨床評價時，應對臨床數據的質量進行評價。以治療類產品的研究文獻舉例：①研究設計：患者分組是否隨機？患者數量是否足夠？試驗前各組情況是否相似？隨訪是否完整？時間是否足夠？是否采用了盲法？各組除了試驗的治療措施不同外，其他醫療措施都相同嗎？②研究結果：統計學方法應用是否正確？受試者的脫落數是否過高？治療效果有多顯著？把握度有多高？③研究結論：研究結果對患者的利弊等。一般來說，隨機對照試驗的證據級別較高。如果多篇文獻的研究數據報告了相似的結果，就提高了安全有效的確定性。如果多篇文獻的數據中觀察到不同的結果，那么分析造成不同的原因就很有必要。出現的正面效果、負面影響（如不良事件、副作用等）都應納入分析。注冊申請人通過臨床評價應得出以下結論：在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險可接受；產品的臨床有效性和安全性均有適當的證據支持。
3.臨床試驗
臨床試驗為未列入免臨床目錄，又無法按同品種醫療器械臨床評價途徑提供充分的評價資料的產品提供了另一條途徑。醫療器械的臨床試驗可在中國境內進行，也允許在境外進行。在中國境內進行臨床試驗時，需符合醫療器械臨床試驗質量管理規范的要求，臨床試驗機構需進行備案管理。
臨床試驗開始前應明確試驗的目的，設計合理的方案，選擇有代表性的受試對象，制定有效的評價指標，選擇合適的統計方法。臨床試驗設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》的要求。如進行境外臨床試驗，還需考慮《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的相關要求。
4.小結
本文從醫療器械注冊審評角度出發，結合醫療器械相關法規文件，對第二類醫療器械（不含體外診斷試劑）的三種臨床評價方式進行了理解和探討。注冊申請人應結合申報產品的特點，權衡每種臨床評價方式的利弊，選擇適合的臨床評價方式，科學合理地評價產品的安全性和有效性，為產品獲得市場準入提供充分的證據。
來源：本文刊登于《中國醫療器械信息》雜志2019年第13期
