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一、前言
當前，醫用增材制造研究和應用逐步從金屬材料向高分子材料和無機材料領域擴大，以滿足多種臨床需求。然而，新型原材料和加工工藝引發了產品評價和測試方法方面的新問題，對醫療器械上市前審評提出了新挑戰。2019年國家藥品監督管理局啟動中國藥品監管科學行動計劃將“增材制造聚醚醚酮骨植入器械”納入研究，探究醫療器械產品監管的新工具、新標準、新方法。監管科學的本質是在創新性產品研發環節中納入監管考慮，識別并降低新增風險，以加快產品上市。2022年3月，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心發布《增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則》。本文重點探討聚醚醚酮骨植入器械生產質量體系“人、機、物、法、環”中需要重點關注內容，從而便于各方深入理解指導原則的制定背景。
二、生產質量體系關注點
良好的生產質量體系是保障植入器械設計研發和生產質量均一性的重要基礎。《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》、《增材制造金屬植入物理化性能均一性研究指導原則》等技術規范性文件初步探討了如何建立增材制造醫療器械的生產質量體系。本文是在此基礎上，重點圍繞聚醚醚酮原材料和成形工藝進行闡述。
（一）聚醚醚酮原材料
聚醚醚酮（Polyetheretherketone，PEEK）材料屬于芳香族聚芳醚酮材料中的重要一類，為半結晶熱塑性高分子材料。聚芳醚酮由亞苯環通過醚鍵和酮基連接而成，按分子鏈中醚鍵、酮基與苯環連接次序和比例的不同，可形成許多不同的聚合物。聚醚醚酮具有良好的耐化學腐蝕、耐輻射性，其熱導性與骨接近。同時，良好的生物相容性、與生理骨接近的彈性模量、放射線透過性，使其成為傳統減材制造骨植入醫療器械的首選材料之一，在運動醫學、脊柱外科、神經外科、心胸外科、牙科中進行硬組織間或硬-軟組織間固定具有廣泛的應用，例如椎間融合器、軟組織固定錨釘、顱骨固定網板等。
聚醚醚酮的合成路線有親核取代和親電取代兩種工藝路線。由于親電取代路線存在產物易支化、催化劑和溶劑用量大且環境不友好等缺點，目前國際上一般采用親核取代路線：以4,4-二氟二苯甲酮、對苯二酚和碳酸鹽為原料，以二苯砜為溶劑，在氮氣的保護下，在逐漸升溫至接近聚合物熔點的溫度（320℃）時縮合得到PEEK樹脂。
作為生產所需原材料，需要與其工藝相匹配。目前，增材制造聚醚醚酮原材料一般為粉末或線材，通常均由樹脂材料進行進一步制粉或擠出而成。醫療器械生產企業需要與原材料供應商就原材料理化性能達成一致，并體現在供貨協議、材質單和材料入廠檢驗報告中。原材料理化性能體現了材料性能下限和生產質量控制的范圍，是保證最終產品性能和質量均一性的重要因素之一。原材料物理和化學性能一般需要考慮表1中項目。除此之外，良好生產質量規范也是確保其性能長期穩定的有力保證。
表1 增材制造聚醚醚酮原材料類型及理化性能要求
（二）成形工藝
傳統的聚醚醚酮醫療器械減材制造方式包括注射成形、模壓成形、擠出成形等。其中，注射成形多用于大批量生產。利用減材制造生產具有中空或較大曲面結構的產品時，切削量占據材料較大比例，材料浪費嚴重。增材制造實現復雜零件的低成本快速制造和/或個性化解剖匹配具有顯著優勢。
目前較為成熟的聚醚醚酮增材制造工藝包括選擇性激光燒結（Selective Laser Sintering, SLS）和熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling，FDM），又被稱為熔絲成型（Fused Filament Modeling，FFM）或熔絲制造（Fused Filament Fabrication，FFF）。兩種工藝分別采用前文提到的粉末和線材作為原材料，采用不同的能量源進行熔化后逐層堆積（見表2）。不同打印工藝參數組合將直接影響成型效果。這些工藝參數既是產品研制需要重點解決的關鍵點，也會直接反映在終產品性能表現上，應在上市前監管中予以重點關注。需要注意的是，性能指標應與預期用途相匹配，而非以單一“高指標”為目標。例如在承力部位需要剛度較大的材料，而在非承力但高頻疲勞部位需要韌性較大的材料。
表2 常用增材制造聚醚醚酮生產工藝
1.溫度控制
作為半結晶熱塑性高分子材料，聚醚醚酮的理化和力學性能受其結晶程度影響，而結晶度則由材料制備過程中受熱條件（預熱、升溫、保溫、冷卻）所決定。在趙峰等人研究中對FDM中噴嘴溫度、底板溫度和成型室溫度作為3個影響因子進行三因素五水平正交試驗，結果顯示對拉伸性能而言，影響因素由高到低分別為底板溫度、噴嘴溫度和成型室溫度，前兩項對結果有顯著性影響[1]。而在SLS工藝中，可能存在高溫鋪粉、預熱不受控、表面熔融、控溫不準、加工回溫慢等導致的加工不連續性和溫度場均勻性差等問題，從而導致制件翹曲變形，或者出現粉末結塊、顆粒級條紋現象[2]。在3D打印過程中，預熱溫度、打印溫度、底板溫度、打印倉環境溫度、熱處理工藝溫度等均需在工藝驗證中予以充分考量。
2.打印路徑
根據現有文獻報道，增材制造聚醚醚酮產品的力學性能普遍不及傳統工藝生產聚醚醚酮產品。例如，SLS生產制件拉伸強度只有注射成型的60%，而FFF生產制件拉伸性能為注射成型的77%。在椎間融合器產品研究中，FFF制造產品壓縮性能和剪切性能為機加工的63-71%，扭轉性能為92%[2]。這種在打印Z方向上力學降低的情形可能存在兩個原因。一是打印路徑導致的各向異性問題。在粉末床激光熔融中普遍存在沿堆積增高方向強度偏低、塑性偏高的情形，造成打印Z方向力學性能下降。而在熔融沉積3D打印中，由于線線黏結、層層沉積，其線間結合的問題，也會造成沿著打印方向的力學性能（尤其是斷裂延伸率）比其他方向高，此外，擠出移動成型會使高分子材料的高分子鏈發生沿著打印路徑方向的高度取向排列，提高該方向的材料拉伸延伸性[4]。而第二個原因，從工藝上看，傳統注射成形工藝中引入了外部壓力，包括在開始的鎖模壓力和保壓壓力，一系列的外部壓力有利于提高制件的致密程度，減少材料內部的非預期孔隙與缺陷。而FDM成型過程中，材料熔化從噴嘴擠出后處于自由狀態，層間黏結性較差。
所以，需結合植入物實際受力情況，選取適用的測試項目（如拉伸、壓縮、彎曲、扭轉、剪切、沖擊、疲勞等）驗證制件力學性能滿足基本要求。
三、展望
上述增材制造聚醚醚酮生產質量體系控制基于單一聚醚醚酮材料組成的醫療器械。隨著將物理和化學改性技術應用于聚醚醚酮形成復合材料，將顯著提高產品的部分理化性能，見表3。研究表明，聚醚醚酮復合材料已經部分應用于新型脊柱棒、椎間融合器、創傷接骨板和人工關節假體的研發，對于植入器械骨結合能力、耐疲勞和磨損等性能具有較大的提升[5-6]。
表3 聚醚醚酮材料改性技術介紹
復合材料提升產品性能的同時對技術審評和監管帶來新的挑戰。復合材料與其相匹配增材制造工藝參數需進一步調整和驗證，終產品評價的項目、測試方法和結果指標均需進一步評估和優化，提供更多的體內和/或體外數據支持終產品安全、有效和生產質量體系穩定、可控。
來源于：中國器審
