【學術分享】海水鼻腔清洗類產(chǎn)品注冊現(xiàn)狀與審評考量
來源：本文刊登于《中國醫(yī)療器械信息》雜志2024年第30卷第13海水鼻腔清洗液是指由海水或海鹽與純凈水配制而成的液體，用于鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎以及鼻炎術后等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗。隨著社會發(fā)展與環(huán)境變化，變應原種類日益增多，應變性鼻炎發(fā)病率明顯上升，通過使用鼻腔清洗液可起到阻隔環(huán)境因素的作用，改善鼻腔過敏狀態(tài)[1]。鼻竇炎、鼻息肉術后為防止復發(fā)，鼻腔沖洗是一種簡單有效的方法[2]。目前鼻腔沖洗已作為一線推薦方案輔助治療兒童應變性鼻炎[3]。近年來鼻腔清洗類產(chǎn)品的注冊申報數(shù)量明顯增多，但該類產(chǎn)品尚無國家或行業(yè)標準和注冊指導原則發(fā)布，企業(yè)注冊申報面臨各種問題。海水鼻腔清洗類產(chǎn)品由噴霧器和噴霧液組成，噴霧液由純凈水和海水或海鹽制成。海鹽是由海水經(jīng)過日曬、蒸發(fā)、結晶而成的鹽，富含微量元素，能起到殺菌、消炎、抗過敏的作用。海水鼻腔清洗液在我國按Ⅱ類醫(yī)療器械管理，產(chǎn)品分類為14輸注、護理和防護器械-15病人護理防護用品-04海水鼻腔清洗液[4]。根據(jù)醫(yī)療器械標管中心公布的分類界定結果，產(chǎn)品組成中添加宣稱抗病毒成分如海藻多糖、一氧化氮（無水枸櫞酸與亞硝酸鈉反應產(chǎn)生）等，宣稱具有抗菌作用的抗菌藥物/ 抗菌成分如丙酮酸等，均按藥械組合產(chǎn)品管理。目前可檢索到鼻腔清洗類已注冊產(chǎn)品達300 余件，產(chǎn)品名稱主要有（生理性、高滲）海水鼻腔清洗液、（生理性、高滲）海水鼻腔噴霧器、生理性海水鼻部護理液、生理性海水鼻部黏膜清洗液等，也有部分產(chǎn)品名稱為鹽水鼻腔清洗液、鹽水鼻腔噴霧器等。產(chǎn)品注冊數(shù)量從2014 年開始總體上逐年增加，具體見圖1。已注冊產(chǎn)品中，96%的產(chǎn)品以海水或海鹽與純凈水制成，3.8% 的產(chǎn)品以鹽水和純凈水制成，以非無菌或無菌形式提供。
海水鼻腔清洗液通過噴霧器到達鼻腔以及鼻咽、口咽部，能沖洗鼻腔術后干痂和黏膿性分泌物，沖洗花粉、粉塵等過敏原，恢復鼻腔自動分泌及清潔功能，用于急慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，鼻炎術后及化療后的鼻腔清洗[5]。需注意該類產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理的適用范圍不應包括日常鼻腔清洗。
外觀：應描述產(chǎn)品的噴瓶材質、結構、噴霧液的顏色、性狀等情況。裝量：裝量差異可參照《中華人民共和國藥典》[6]0942最低裝量檢查法制定裝量性能要求，具體要求與實際裝量相適應即可。噴瓶性能：噴瓶應滿足宣稱的性能，如噴出霧狀液體等。氯化鈉含量：制定氯化鈉含量應為某一濃度范圍，不宜過高或過低，通常應為與人體體液等滲的生理濃度。酸堿度：鼻腔清洗產(chǎn)品應制定pH值性能指標。臨床研究顯示，正常人的鼻腔酸堿度多在6.4~7.2，而國外資料則顯示正常鼻腔pH值在5.5~6.5[7]；20 世紀80 年代研究顯示正常鼻腔pH值多在6.0~6.5，平均為6.46[8]。關于鼻腔的正常pH值尚無完全統(tǒng)一的確定結論，但總體上是中性偏酸。但酸性過強時對鼻腔黏膜刺激性過大，因此鼻腔清洗液的適宜pH應遵循人體的生理規(guī)律，制定為6.0~7.0為宜。重金屬含量：關于重金屬含量的要求，制定性能指標，參照《中華人民共和國藥典》[6] 第四部0821 重金屬檢查法進行檢查。無菌或微生物限度：因本產(chǎn)品與人體手術后創(chuàng)面、鼻腔黏膜接觸，因此應至少為微生物限度要求。宣稱無菌的鼻腔清洗液應制定無菌性能要求，微限產(chǎn)品參照《中華人民共和國藥典》1107《非無菌藥品微生物限度標準》呼吸道吸入給藥制劑：不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐膽鹽格蘭陰性菌（1g 或1mL），需氧菌總數(shù)≤102cfu/mL，霉菌和酵母菌總數(shù)≤101cfu/mL。如產(chǎn)品有宣稱其他性能的，應制定相應的性能指標。
鼻腔清洗類產(chǎn)品應參考GB/T42062-2022《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》對產(chǎn)品進行風險評估與管理，對于本類產(chǎn)品的主要風險點，列舉如下（見表1），申請人應制定有效的措施進行管理。
鼻腔清洗液類產(chǎn)品為液體類產(chǎn)品，與人體完整黏膜或損傷表面直接接觸，參照GB/T 16886.1-2022，應開展細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性評價。本產(chǎn)品為液體產(chǎn)品，在開展生物學試驗時應模擬實際使用的接觸方式，盡可能選擇產(chǎn)品原液進行試驗。
本類產(chǎn)品的性能和包裝性能可能隨時間推移、運輸、開瓶使用而發(fā)生改變，因此應分別對產(chǎn)品的貨架有效期、運輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性進行研究。貨架有效期可采用加速老化性試驗或實時穩(wěn)定性試驗，實時穩(wěn)定性試驗結果是確定產(chǎn)品貨架有效期的最終依據(jù)。本產(chǎn)品非一次性使用，因此應考察其在正常使用情況下的產(chǎn)品安全性和與有效性的維持期限（即使用有效期）。運輸穩(wěn)定性可通過模擬運輸試驗進行驗證，對溫度、濕度、氣壓、跌落、碰撞、振動、低溫、凍融等因素進行模擬，觀察產(chǎn)品和包裝是否受到損壞。臨床研究表明，鼻腔清洗能幫助慢性鼻炎- 鼻竇炎術后恢復鼻黏膜纖毛的傳輸功能，緩解鼻黏膜炎癥反應和發(fā)揮物理清除效果[9]。與患者自行使用0.9%氯化鈉溶液開展沖洗比較，海水鼻腔清洗器能借助其機械效應與物理效應，起到更好地清洗鼻腔的效果，加快術后鼻竇炎愈合、分解粘連，維持竇口引流通暢[10]。經(jīng)鼻腔清洗可去除變應原、壞死碎屑、白細胞及相互粘連的鼻腔鼻竇分泌物、纖維素性滲出物、術后脫落上皮細胞與血凝塊，同時能沖洗部分細菌生物膜，減少術后鼻腔感染發(fā)生[11,12]。海水或海鹽水較0.9% 氯化鈉相比，含更豐富的鐵、銅、鋅、錳等微量元素，具備消炎殺菌作用，有助于上皮細胞的增生和黏膜修復[8]。海水鼻腔清洗類產(chǎn)品在臨床上的使用價值已被廣泛認識，其臨床有效性已得到充分的驗證。海水鼻腔噴霧器主要用于急慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，也可用于鼻炎手術后及化療后的鼻腔清洗。本類產(chǎn)品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（2023 年第33 號）[13]。對于有超出《目錄》的某種特殊的適應證，申請人需提供臨床證據(jù)。海水鼻腔清洗類產(chǎn)品可能為醫(yī)療機構、診所、家庭使用。因此產(chǎn)品說明書應盡可能易懂、詳細、可操作性強，產(chǎn)品注意事項、禁忌證應把產(chǎn)品可能產(chǎn)生的危害、使用錯誤等情況詳細說明，充分告知使用者，以降低剩余風險。通過以上的論述，可見海水鼻腔清洗類產(chǎn)品正處于注冊數(shù)量上升期，注冊審評的要求必將得到進一步規(guī)范，申報企業(yè)也將面臨越來越激烈的市場競爭，只有不斷提升產(chǎn)品性能和質量，改善用戶體驗，研發(fā)出安全、有效、質量可控的優(yōu)質鼻腔清洗類產(chǎn)品，才能贏得市場。國外研究者通過開發(fā)鼻腔沖洗的流體動力學計算模型，進而測量鹽水沖洗時鼻腔表面覆蓋率、黏膜表面停留時間、沖洗的剪切力等，從同側、對側的鼻腔沖洗，精確測量速度、壓力、鼻腔壁剪切應力，以求提升鼻腔鹽水沖洗應用于鼻腔疾病的標準護理[14]。該類產(chǎn)品在使用周期、沖洗壓力、剪切力對鼻腔黏液纖毛的運輸和術后清洗的影響，計算流體動力學進一步精細化提供鼻腔沖洗的臨床實踐，是今后可進一步拓展的方向[15]。本文對海水鼻腔清洗類產(chǎn)品的注冊現(xiàn)狀進行分析，基于產(chǎn)品研發(fā)和申報的關注點和風險點，從產(chǎn)品的結構組成、性能要求、風險管理、生物相容性、臨床評價等方面進行思考，以期為產(chǎn)品的研發(fā)和注冊申報提供思路，規(guī)范該類產(chǎn)品的注冊技術審評工作，促進鼻腔清洗類產(chǎn)品健康規(guī)范發(fā)展，助力醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展。
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